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1361年9月，朱元璋率水军北上，他们先抵达安庆，俘获了一些船只，但没有破安庆城，于是接着北上。
1361年9月23日，明舰队到达鄱阳湖入口，湖口。
陈友谅在九江部署自己的水军迎战，在朱元璋航行的途中，明军从两侧包围汉军阵线，陈友谅损失了一百多艘大小战船，但他自己避过朱元璋的耳目，溯江而上去了武昌。
次日，明军在江面上攻击九江城垣，此刻陈友谅已经脱身，朱元璋只好派徐达去追赶陈友谅。徐达没能赶上陈友谅，他在汉阳城外抛锚，于是徐达开始攻城，但依旧没有拿下汉阳。
陈友谅退缩武昌，徐达封锁陈友谅，这场封锁从1361年9月持续到1362年4月。
朱元璋在九江督阵，他采用政治攻势，迫使江西各个城池州府投降。
1361年10月底，南康、饶州、建昌派来使节拥护明政权，湖北东部也有三个城池投降。
因陈友谅和朱元璋之间的形势发生改变，张士诚开始苏醒，他迅速派兵包围太湖东南方向的长兴，诱使常遇春前去救援。
明军一面要制止张士诚，一面要看住陈友谅，同时还要拿下江西，这一举动战线太长，非常危险。
1361年底，邓俞攻占了抚州，接着汉军的南昌指挥官、行省丞相胡美要求议和，他的要求是：他的部队加入明军，但建制不变，他的队伍仍由他自己率领。
朱元璋同意这个条件，不过他要求胡美即刻放弃南昌，并要求胡美去明军主力部队中服役。
胡美与朱元璋达成共识，但他没能说服他的部下，胡美本人后来于大明建朝后被封爵。
1362年2月，朱元璋主力部队开进南昌，他实际上接掌了陈友谅在江西的政治地位，也顺利接过了这里的主宰大权。
朱元璋离开南京已经太久，他没有时间去整合陈友谅投降部队的军务，还有各个城市戍军之间的强制改组，这是他统一明军之后必须要做的事情。
1362年3月，朱元璋返航南京。
浙江内陆被大将胡大海牢牢掌握在手中，但一些苗族的非正规军开始不安分，这批部队在明军攻占浙江之前就在元军中服役，后头都集中守在金华和处州。
朱元璋远在长江上游，这时候苗军内部开始互通消息，准备叛乱。
1362年3月3日，守在金华的苗军开始骚动，他们杀了明军将领胡大海。四天之后，处州的苗军也开始效仿，他们杀了城防守将耿再成。
或许苗军是受了吴军的挑唆和支持，在朱元璋回南京的时候，他在浙江的政权已经岌岌可危了。
回了南京之后，朱元璋令他的外甥李文忠为浙江明军大都督，李文忠夺回金华，但这批苗军已经从原阵地逃走，奔向了张士诚的部队。
张士诚派他的兄弟张士信统领大军攻打诸全，诸全是明军在浙江的外围堡垒，外有入侵，内有叛乱，李文忠单枪匹马驻守金华。李文忠用了心计，他放出假的风声，说邵荣即将支援诸全。
朱元璋正令大将邵荣出兵收复处州，邵荣是明军中最高将领，其地位甚至高于徐达与常遇春，其时，邵荣正奔赴处州，而李文忠也不可能得到邵荣的支援。
李文忠请胡德信和他的广信军驰援，但张士信和他的部下被邵荣极其难缠的名声扰乱了军心，后头张士信被诸全的守军和援军夹攻打败，而邵荣也在这时候收复了处州。
浙江的战火渐歇，江西的情况却日愈演愈烈，朱元璋带着大部队回到南京之后，他只给守在南昌的邓俞留了少量兵力，他也曾经让胡美的两位部下去长江上游支援徐达。
但在朱元璋离开南昌之后，他才恍然警觉胡美的这两个部下祝宗和康泰一直反对胡美投降，等明军大部队离开南昌城，祝宗和康泰就突袭了南昌，他们用炮火轰掉城门，并洗劫了南昌城池，守将邓俞被迫逃离南昌。
朱元璋让徐达撤离武昌，他要恢复和保持明军在江西已经胜利的地位，则只能让陈友谅在湖南湖北重塑他的武装。
1362年5月，徐达收回南昌。与此同时，常遇春修复安庆城垣，安庆重新归置于明军控制之下，并且可以保护明军的心脏位置——南京。
邵荣是朱元璋在最早起事时的老伙伴，他在明军将领中身居高位，但他并非赫赫有名。邵荣从苗人手里收复处州是他近几年来第一次独立作战的结果，当邵大将军的战功不被明军中的大部分人承认的时候，他滋生了叛逆的情绪。
邵荣与赵继祖发动政变，他们打算在朱元璋领明军回朝的时候杀了他。当天他们关上城门，准备射杀朱元璋，可惜大风刮起，朱元璋的身体被城门口一面旗帜裹住，朱元璋不喜欢这个预兆，于是换了个城门进城。
潜伏在南京城中的情报人员揭发了这两位叛将的阴谋，朱元璋征询其他将军的意见，常遇春的性格有些自大和急躁，他直接说：“该杀。”
邵荣和赵继祖被处死，从此明军的高级将领都开始各抒己见，自由发表心中意见。
1363年，陈友谅集结新的舰队卷土重来，他预备重现1360年汉军自长江溯流而下的辉煌，可惜事与愿违，这次他被围困南昌城三个月，并且他的水军在鄱阳湖被全部摧毁。
1363年10月30日，陈友谅在湖口被射杀身亡，他被箭射穿了眼睛。
明汉的决战就这样结束了，陈友谅的幼子陈理被陈友谅余部张定边带走，他在逃回武昌的时候，让陈理登上帝位。
这一仗明军俘虏汉军水师五万人，最后朱元璋携陈友谅水师舰队和战俘回到南京。
1364年，明汉胜负已分，张士诚接着就成了明军的死敌。当明军的主力部队在长江南岸四处征讨之时，张士诚心意不决，漏过了一次又一次出现的天赐良机。
等朱元璋消灭陈友谅班师回朝的时候，其他二流的武装割据政权反应各有不同，这些人包括坚决和朱元璋做对的陈有定，四川的明玉珍愿意和明政权缔结友好盟约，而方国珍则给朱元璋进贡，朱元璋在接受贡品的同时，向方国珍下发最后通牒：等明军攻占杭州，你在规定的日子内俯首称臣。
陈友谅死了，朱元璋致力于收复和吞并过去属于汉政权的土地，其中包括江西和湖广。
常遇春领兵攻下武昌，湖南湖北余下的州府闻风投降。后头杨靖镇守武昌，徐达和常遇春合力围攻庐州，左君弼逃走，在安丰与扩廓帖木儿兵合一处。
1363年，朱元璋麾下一位将领不知道自己旗下有多少人马，朱元璋因此而生气。
次年，也就是公元1364年，朱元璋开始推行一种全新的标准的军队编制表，他将过去野战军中各翼元帅府改称为‘卫’。‘卫’的编制为五千人，再分成一千人一组的千户所，千户所再拆分成百人一组的百户所。
部队指挥官都要放弃原有的称呼和荣誉爵位，现在的人马统一接受新的军衔。朱元璋明确允许卫以下的军衔世袭，军户世袭制同时也承袭了元代的兵制。
1364年明军改制，在明军中服役的老兵，即朱元璋在攻打陈友谅的时候亲自带领过的主力士兵被分派成17个卫，这个集团的老兵被准许可以完全退休。其他部队的人则被派去南京地区搞军屯，明军在春天里进行休整或劳动。在此之后，朱元璋本人不再负责具体的军事指挥工作。
长江流域的各方势力此消彼长，北方的民兵元帅们也出现了新旧交替。元政权默许的最大的割据军团首脑察罕帖木儿死亡，他的侄子扩廓帖木儿整合了他的势力强势兴起。
1367年11月，朱元璋发布同时南征和北战的指令，徐达和常遇春合作带领二十五万大军去征服北方，而胡美带军进入福建，汤和与廖永忠带水师沿海岸南驰，从海上进攻福建和广东。
胡美水军开抵福州，陈有定投降，明官军完全拿下福建。
随后廖永忠和朱亮祖将大部分水军继续南开，他们开抵广州，为元军镇守广州十余年的将领何真投降。
接着是广西，两个月之后，广西全线投降。
在北方，徐达和常遇春先下济南，后是洛阳，民兵组织扩廓帖木儿的队伍战败就撤退了，但元政府军的抵抗很顽强，元军强势的抵抗在这时候失去了作用，明军势如破竹，冯胜拿下潼关。
公元1368年，正月初四，朱元璋正式称帝，国号‘明’。
